长期以来，癌症一直被认为是一种遗传疾病，其特征是有无数的突变驱动癌症的发展。最近积累的证据表明，癌症细胞代谢失调不仅是癌症的标志，而且可能是肿瘤的根本原因。大多数特征明确的致癌基因或抑癌基因在癌症中起着维持代谢状态改变的作用。这篇文章回顾了支持癌症代谢状态改变的证据，包括葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代谢的关键改变。与并非所有癌症类型都发生的基因改变不同，代谢改变在癌症亚型和各种癌症中更为常见。认识到癌症是一种代谢紊乱可能会解开关键的诊断和治疗标志物，这些标志物可能会影响癌症管理中使用的方法。
多年来，科学家在癌症管理方面的进展和方法主要基于癌症是一种遗传性疾病的理论，其特征是细胞中的一系列突变和基因组改变导致癌症表型的获得。这一理论为癌症基因组测序时代奠定了基础。随着对癌症常见突变和基因改变的识别将导致新药的开发。然而，可以公平地说，这一承诺并没有完全实现。最近免疫疗法的成功并没有受到癌症基因理论的指导。因此，现在是时候关注关于癌症发展的起源和基础的其他理论了。癌症可能是一种代谢性疾病的理论已经存在多年，最近的证据为这一理论提供了有力的支持。这篇综述提供关于支持癌症代谢理论的科学证据、该理论的挑战以及即使在癌症免疫疗法时代与该理论相关的机遇的信息。
1927年，Otto Warburg报道癌症细胞表现出独特的代谢表型，其特征是与正常细胞相比，葡萄糖的消耗增加。这种现象被称为“Warburg效应”。Warburg的观察结果导致了癌症是一种代谢性疾病的观点，这一观点一直得到广泛支持，直到20世纪70年代癌症作为遗传疾病的概念出现。近年来，癌症作为一种代谢紊乱的概念重新融合并引起了人们的广泛关注。具有讽刺意味的是，这种增长得到了增强的测序技术、增加的遗传数据和增加的代谢组学可及性的支持。这些领域的进展导致了肿瘤代谢产物的发现；内源性细胞代谢产物，在维持肿瘤生长和转移的肿瘤中积累。2-羟基戊二酸作为一种高浓度肿瘤代谢产物在胶质瘤中的发现，导致在不同的癌症中发现了许多其他肿瘤代谢产物。癌代谢产物2-羟基戊二酸在功能上改变组蛋白甲基化模式，改变差异基因表达，并导致致癌。最近表征的肿瘤代谢产物包括肾细胞癌中的富马酸盐；肌氨酸在前列腺癌症中的作用；癌症中的甘氨酸；天冬酰胺在白血病中的作用；前列腺、脑和乳腺癌症中的胆碱；乳酸、葡萄糖、谷氨酰胺和丝氨酸在几种癌症中的作用。癌症肿瘤代谢产物的增加和积累与其维持有氧糖酵解、谷氨酰胺解或单碳代谢的需要有关。肿瘤代谢产物的发现为癌症的代谢状态提供了证据，将癌症的出现与能量产生的紊乱联系起来。
更早一些时候，对癌症作为一种代谢障碍的支持提出，癌症是由线粒体氧化磷酸化（OxPhos）产生的能量缺陷引起的。OxPhos产生细胞所需的大部分能量；因此，线粒体的数量、结构和功能的任何缺陷都会改变细胞中的能量产生。逐渐地，这种有缺陷的能量生产导致用能量生产的发酵代替不足的呼吸，导致导致肿瘤形成的途径激活[3，4]，因此，乳酸的有氧发酵（Warburg效应）是癌症最常见的病理表型。最近的证据还表明，肿瘤细胞可以利用线粒体底物水平的磷酸化作为另一种发酵途径来补偿呼吸缺陷。线粒体底物水平的磷酸化提供了Warburg理论中先前缺失的证据。有缺陷的OxPhos对发酵能量的补偿依赖会产生活性氧（ROS），这些活性氧具有诱变性和致癌性。因此，根据癌症的代谢理论，癌症的体细胞突变和所有其他特征是细胞能量代谢初始紊乱产生的下游副现象。
几乎所有癌症的一个众所周知的特征是它们对2-脱氧-2（18F）-氟-D-葡萄糖的高摄取。一种通过正电子发射断层扫描（PET）诊断癌症的特征，显然是一种代谢特征。这项技术依赖于癌症细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的依赖性增强来进行诊断，并清楚地表明早期和晚期癌症都具有这种代谢特征。这一特征不仅限于癌症的一个子集，而且发生在几乎所有癌症类型中，而不考虑伴随的遗传变化。这一功能提供了对癌症的关键见解：寻找不同的代谢事件可能有助于癌症诊断。癌症中鉴定的几种关键代谢产物（如乙酸盐、乳酸、丝氨酸、肌氨酸、天冬酰胺或胆碱）可以在血液、唾液、呼吸或尿液中进行筛选。最近对结肠息肉和早期癌症中代谢物的研究证明了代谢物作为生物标志物的潜在作用。具有讽刺意味的是，尽管癌症几十年来一直被认为是一种遗传疾病，而且癌症中的基因改变一直被强调，但癌症还没有明确的基因筛查。令人惊讶的是，没有一个基因在所有癌症中发生突变，但癌症被认为是一种遗传性疾病；然而，在90%以上的癌症中观察到的代谢特征仍然被忽视。代谢产物筛查在未来的早期诊断和癌前筛查中具有巨大潜力，而且速度快、成本低。这清楚地揭示了癌症的代谢性质，并为癌症的代谢基础提供了依据。因此，癌症管理的大部分成功来自癌症的早期检测，癌症代谢物筛查在这方面是有价值的。
图1
癌症作为代谢紊乱的更多证据来自细胞核-细胞质转移研究（图1）。这些实验涉及用正常线粒体替换受损线粒体，或用正常细胞核替换癌细胞的细胞核，目的是确定受损线粒体或受损细胞核是否是癌症的起源。如果癌症源于受损的细胞核，用健康的细胞核替换它应该会抑制肿瘤生长。然而，如果癌症源于线粒体功能障碍引起的代谢失调，用正常线粒体替代它应该可以预防癌症（图1）。这些实验涉及使用cybridges，当去核的正常细胞的细胞质与有核的肿瘤细胞融合时产生的细胞。因此，产生的聚伞花序具有单个细胞核，但具有来自不同细胞的混合细胞质。Koura等人进行的Cybridge研究涉及整个癌性B16小鼠黑色素瘤细胞和摘除的非癌性大鼠成肌细胞的融合。产生的细胞桥含有来自正常细胞的健康线粒体，但来自癌症细胞的受损细胞核。有趣的是，重组的聚伞花序进化出了不同的形态和细胞排列。在分离的重组克隆中，致瘤性受到抑制（图1）。在这些重组克隆的长期培养后，一些克隆的致瘤性重新聚集。这些研究为支持正常线粒体在抑制癌症细胞恶性表型中的潜在作用提供了具体证据。以色列和谢弗提供了支持cybridge实验的其他证据。他们证明，在97%的注射动物中，由细胞母细胞（无核）恶性细胞与有核正常细胞产生的细胞核/细胞质杂交体产生肿瘤。一些像这样的细胞核-细胞质转移研究为癌症的代谢基础提供了证据。在rho（ρ）细胞（线粒体DNA缺失的细胞）、勒克蛙肾细胞瘤、小鼠髓母细胞瘤和早期小鼠胚胎的研究的各种模型系统中进行的这些实验表明，呼吸功能正常的线粒体可以抑制致瘤性，但正常的细胞核不能抑制肿瘤。
Cybridges最令人信服的证据可能来自Jonasson和Harris在人鼠杂交种中进行的实验。使用由人类双倍体成纤维细胞和淋巴细胞与恶性小鼠黑色素瘤细胞融合产生的杂交克隆，他们证明人类双倍体细胞在体内抑制恶性肿瘤方面与小鼠双倍体细胞一样有效，这清楚地表明人类核遗传物质不易抑制癌症。为了验证他们的发现，在与黑色素瘤细胞融合之前，对人类成纤维细胞进行辐照。产生的杂交体导致了更高的肿瘤发生率，这表明对肿瘤形成的抑制可能取决于放射敏感的染色体外元件的功能（图1）。他们的发现之所以引人注目，有几个原因：首先，这表明正常细胞质中的某种物质对恶性细胞的肿瘤抑制负责。其次，肿瘤的抑制不依赖于人类染色体或核遗传物质。最后，细胞质因子对辐射敏感，能够被辐射破坏，导致肿瘤抑制的丧失。辐射破坏这种细胞质因子的能力与Warburg早期的发现一致，即辐射破坏线粒体呼吸。这些研究显著地表明，细胞的分化状态是由正常的线粒体功能维持的，从而抑制致癌作用。然而，受损/功能失调的线粒体会增强去分化并促进癌变。因此，致癌作用的起源取决于线粒体的健康，而不是细胞核中的遗传物质。这就引出了一个问题：为什么癌症的遗传理论是主导理论？这些研究强调了线粒体和细胞代谢在致癌作用中的作用，并需要探索代谢失调在致癌中的作用。癌症代谢理论正在癌症研究领域迅速扎根，并引起了广泛的关注。很明显，遗传理论为我们理解癌症带来了更多的复杂性，而癌症的代谢理论非常简单，对癌症的诊断和治疗有很大的前景。
参考文献：Gyamfi J, Kim J, Choi J. Cancer as a Metabolic Disorder. Int J Mol Sci. 2022 Jan 21;23(3):1155. doi: 10.3390/ijms23031155. PMID: 35163079; PMCID: PMC8835572.
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